Thử nghiệm lâm sàng vắc xin: Khâu quan trọng bảo đảm tính an toàn của tiêm chủng dự phòng

Vắc xin được coi là một loại “thuốc” vì nó hội đủ các đặc điểm của một loại thuốc (medicine) theo tiêu chuẩn dược điển [1]. Tuy nhiên, vắc xin được xem là một loại thuốc đặc biệt. Trước hết vì nó được dùng chủ yếu cho những người đang mạnh khỏe, trong đó số đông là trẻ em, trong đó có cả trẻ sơ sinh. Sau nữa nó được sử dụng theo những liều, lịch tiêm có kế hoạch định trước. Cuối cùng nó được liệt vào danh mục những chế phẩm thuốc có độ an toàn cao nhất trong điều kiện sử dụng đúng chỉ định và tuân thủ đúng quy trình tiêm chủng [2]. Tuy nhiên vì là một thuốc” tức là một “chất lạ” đối với cơ thể người nhận, nó có thể gây ra những tác dụng phụ, còn gọi là biến cố bất lợi (adverse events), thậm chí là bất lợi nghiêm trọng (serious adverse events) sau tiêm chủng. Các ngành Y – Dược học có nhiệm vụ hạn chế tối đa những biến cố bất lợi này, cũng chính là góp phần bảo đảm cao nhất tính an toàn cho vắc xin và cho tiêm chủng dự phòng. Bài viết này xin cung cấp thêm thông tin về một khâu quan trọng góp phần bảo đảm tính an toàn cho một chế phẩm vắc xin trước và sau khi nó được cấp phép lưu hành sử dụng cho cộng đồng: đó là bước thử nghiệm lâm sàng (TNLS) tốt, theo đúng quy chuẩn quốc gia và quốc tế.

Thử nghiệm lâm sàng thuốc là hoạt động khoa học nghiên cứu thuốc trên người nhằm xác minh hiệu quả lâm sàng; nhận biết, phát hiện phản ứng bất lợi do tác động của sản phẩm thuốc; khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của sản phẩm đó; xác định sự an toàn và hiệu quả của thuốc nghiên cứu [3]. Thử nghiệm lâm sàng vắc xin tuân thủ đúng theo định nghĩa về Thử nghiệm lâm sàng thuốc. “Thuốc’ ở đây chính là chế phẩm vắc xin mới, hoặc là một vắc xin đang được sử dụng nhưng nay có thay đổi nhất định trong công thức, quy trình, địa điểm sản xuất hay có nhu cầu mở rộng diện đối tượng và/hoặc phạm vi địa lý dân cư khi sử dụng. Thử nghiệm lâm sàng vắc xin thường đòi hỏi số đối tượng thử nghiệm nhiều khi lớn hơn (có khi tới hàng chục nghìn người) so với số đối tượng của nhiều loại thuốc chữa bệnh khác [2].

Thử nghiệm lâm sàng thuốc xuất phát từ nhu cầu rất thiết thực, chính đáng của con người và có lịch sử phát triển lâu đời từ các quốc gia phát triển nhất. Để có một chế phẩm vắc xin mới đưa vào đời sống phải trải qua những bước nghiên cứu, sản xuất phòng thí nghiệm, sản xuất công nghiệp, kiểm tra, thẩm định, đánh giá chất lượng rất nghiêm ngặt, thường mất từ 5 tới 10 năm, trong đó khoảng một nửa thời gian dành cho các bước TNLS [4]. Vắc xin trước hết phải được sản xuất trên dây chuyền đạt tiêu chuẩn về thực hành sản xuất thuốc tốt (GMP) và phải
đảm bảo tính ổn định trong 3 lô liên tiếp. Trước khi được đưa vào TNLS vắc xin phải được chứng minh là an toàn và hiệu quả trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, gồm đánh giá trong phòng thí nghiệm (invitro) và nghiên cứu trên động vật thực nghiệm (invivo), đồng thời phải có xác nhận antoàn của cơ quan kiểm định thuốc quốc gia.
 
Thông thường TNLS vắc xin phải trải qua ba giai đoạn bắt buộc. Giai đoạn 1 thử nghiệm trên người trưởng thành khỏe mạnh, cỡ mẫu 30 - 50 đối tượng, bắt đầu từ liều thấp đến liều được đề xuất dựa trên liều được ngoại suy từ kết quả dò liều an toàn và hiệu quả trên động vật thực nghiệm, với mục tiêu chính là đánh giá tính an toàn của vắc xin. Giai đoạn 2 được thực hiện trên đối tượng người trưởng thành khỏe mạnh, với cỡ mẫu tối thiểu 200, nhằm mục đích đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin, đồng thời lựa chọn liều, lịch dùng thích hợp. Giai đoạn 3 tiến hành trên cỡ mẫu tối thiểu 500 đối tượng, có đối chứng, tại nhiều địa điểm, sử dụng phác đồ tiêm chủng được lựa chọn từ giai đoạn 2, nhằm đánh giá tính an toàn và hiệu quả của vắc xin trên một nhóm cộng đồng lớn hơn, gần với đối tượng đích (sẽ sử dụng vắc xin), bao gồm cả trẻ em và người cao tuổi. Kết quả thử nghiệm các giai đoạn trước phải đảm bảo tính an toàn trong giới hạn cho phép mới được tiến hành sang giai đoạn tiếp theo.
 
Những vắc xin đã được cấp phép lưu hành trên thị trường (sau thử nghiệm giai đoạn 3) phải được xác nhận tính an toàn trong quá trình sử dụng (thử nghiệm sau cấp phép) với số lượng đối tượng thử nghiệm có thể lên tới hàng chục nghìn người [5]. Trong mỗi giai đoạn TNLS mọi loại biến cố bất lợi xảy ra dù nặng hay nhẹ, liên quan hay chưa được chứng minh có liên quan đến sản phẩm nghiên cứu, xảy ra ở bất kỳ thời điểm, địa điểm nghiên cứu nào đều phải được ghi nhận, báo cáo kịp thời cho nhà sản xuất, hội đồng đạo đức và cơ quan quản lý để được xem xét, phân tích, quy kết nguyên nhân. Kết quả phân tích có thể được đưa ra thẩm định chéo bởi những cơ sở nghiên cứu độc lập trong nước và quốc tế.
 
Nếu một chế phẩm vắc xin được xác minh là nguyên nhân (ngay cả khi còn ở mức “nghi ngờ”) của các biến cố bất lợi nghiêm trọng với tần số không cho phép, thì chúng sẽ bị loại không được thử nghiệm ở giai đoạn tiếp theo hoặc không được xét cấp phép lưu hành cho cộng đồng. Với quy trình 3 giai đoạn TNLS chặt chẽ có sự đánh giá nghiêm ngặt của hội đồng đạo đức các cấp, có thể nói một vắc xin trước khi tới cơ thể người sử dụng đã được sàng lọc kỹ càng và bảo đảm cao về tính an toàn. Điều này góp phần lý giải tại sao tỷ lệ gây biến cố nghiêm trọng sau tiêm chủng của hầu hết các vắc xin đã và đang lưu hành hiện nay thường ở mức rất thấp, xung quanh 1 trường hợp trên 1 triệu liều dùng đại trà.
 
Thử nghiệm lâm sàng vắc xin ở Việt Nam
 
Bộ Y tế Việt Nam đã có sự quan tâm thích đáng bảo đảm tính an toàn của thuốc nói chung và vắc xin nói riêng. Quyết định số 01/2007/QĐ-BYT tháng 1 năm 2007 và gần đây nhất là Thông tư số 03/2012/TT-BYT là những văn bản pháp lý quy định chặt chẽ và hướng dẫn cụ thể về thử nghiệm vắc xin trên lâm sàng. Theo đó tất cả các chế phẩm vắc xin mới được nghiên cứu sản xuất ở trong hoặc ngoài nước, vắc xin đã lưu hành hợp pháp ở nước ngoài nhưng chưa đủ 5 năm ở nước xuất xứ đều phải TNLS đầy đủ 3 giai đoạn. Một số chế phẩm vắc xin có thể được miễn trừ thử nghiệm ở một số giai đoạn, tuy nhiên phải chứng minh được tính phù hợp với những tiêu chuẩn miễn trừ. Cục Quản lý Khoa học & Đào tạo, Cục Y tế dự phòng Bộ Y tế cùng với Ban Đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế có nhiệm vụ xem xét, đánh giá và tư vấn cho Bộ trưởng Bộ Y tế về những chế phẩm vắc xin đủ tiêu chuẩn an toàn và có thể được sử dụng rộng rãi cho cộng đồng.
 
Một ví dụ về tính nghiêm cẩn của Bộ Y tế trong duy trì thử nghiệm lâm sàng vắcxin: Giai đoạn năm 2008 mặc dù có tình trạng thiếu một phần vắc xin phòng bạch hầu, ho gà, uốn ván cho chương trình TCMR, trong khi Tổ chức Y tế thế giới qua tổ chức GAVI sẵn sàng hỗ trợ cung cấp
miễn phí chế phẩm vắc xin Quinvaxem (vắc xin 5 trong 1, gồm các kháng nguyên bạch hầu, uốn ván, ho gà, viêm gan B, Hib) cho nước ta. Điều đó có nghĩa Quinvaxem có thể được xem xét để miễn trừ TNLS khi đưa vào Việt Nam. Tuy nhiên vì mục đích bảo đảm an toàn cho trẻ em, Bộ Y tế, với sự tư vấn của Hội đồng đạo đức, vẫn ra quyết định cho tiến hành TNLS đầy đủ các giai đoạn đối với vắc xin Quinvaxem. Một cơ sở nghiên cứu có uy tín trong nước đã được giao nhiệm vụ này. Kết quả cho thấy vắc xin thử đã đáp ứng được các tiêu chuẩn an toàn, với tỷ lệ có biến cố bất lợi thông thường tương đương với quy định đăng ký của nhà sản xuất (Công ty Berna-Green Cross, Hàn Quốc) và không thấy có biến cố bất lợi nghiêm trọng.
 
Trên đây chỉ là một trong rất nhiều ví dụ về hàng rào TNLS đã được thực hiện trong những năm gần đây để góp phần bảo đảm tính an toàn cho các chế phẩm vắc xin sử dụng trong TCMR hay ở các cơ sở tiêm chủng dịch vụ trên cả nước. Trên con đường thực hiện tiêm chủng dự phòng, nếu mỗi chặng đường đều được canh gác và sàng lọc kỹ càng như đối với quy trình TNLS vắc xin thì chúng ta có thể tin tưởng rằng sự an toàn sau mỗi mũi tiêm chủng cho trẻ em và cả người lớn ở nước ta sẽ được bảo đảm tốt hơn.

Hoàng Hoa Sơn
Nguyễn Ngô Quang
Cục Quản lý Khoa học & Đào tạo, Bộ Y tế